
La saison commence à l'hôpital psychiatrique de Mayfield où House est entré en thérapie et en cure de désintoxication de vicodin. Il tente d'en sortir en faussant les règles, avant de se résoudre à suivre les recommandations de son psychiatre, le docteur Darryl Nolan. Il parvient à sortir en s'intégrant au groupe de malades et en se contentant d'ibuprofène pour sa douleur. En l'absence de House, Foreman dirige l'équipe mais doit se résoudre à renvoyer numéro Treize, sa petite amie. Taub démissionne et retourne en chirurgie esthétique. Foreman demande à Chase et Cameron de revenir dans l'équipe pour le seconder, avant de voir House revenir, reformant ainsi l'équipe des premières saisons. À son retour, House, ayant perdu sa licence de médecin, doit laisser Foreman « diriger » l'équipe, mais fait tout pour récupérer sa place. Il habite avec Wilson qui s'est engagé à l'aider dans son « traitement ». Le cas délicat d'un tyran africain, que Chase choisit de tuer en lui administrant un traitement déconseillé, a un impact lourd sur l'équipe. Cuddy consent finalement à régler les problèmes administratifs pour que House redevienne un médecin à part entière. Il reprend les rênes du département diagnostic et parvient à garder les médecins avec qui il a travaillé, à l'exception de Cameron, qui quitte Chase et l'hôpital. House rencontre aussi un problème plus personnel : il découvre que Cuddy et Lucas Douglas, le détective privé qu'il avait engagé auparavant, ont une liaison. Malgré ses sentiments pour Cuddy, il choisit de les laisser vivre leur relation. Cependant, le sentiment de solitude de House grandit alors que Wilson renoue avec sa première ex-femme, Samantha Carr. Il noie son chagrin dans l'alcool. Le conflit entre House et Cuddy se résout alors qu'il est désespéré après la mort d'une patiente coincée sous les décombres d'un parking, morte après une amputation de la jambe. Il est sur le point de replonger dans le vicodin quand Cuddy vient le voir et lui avoue avoir rompu avec Lucas parce qu'elle en aime un autre : House lui-même. 2009

House et Cuddy se sont avoués leurs sentiments mutuels. L'un comme l'autre veulent faire en sorte que leur relation fonctionne, mais se heurtent à des obstacles du quotidien : leurs postes au Princeton Plainsboro, les habitudes de House, la fille de Cuddy… Ils reçoivent néanmoins le soutien de l'équipe et de Wilson. Taub, Foreman et Chase sont surpris de découvrir la disparition de numéro Treize, sans explication. House, qui ne s'en soucie pas, doit cependant lui trouver une remplaçante, sur ordre de Cuddy. Après plusieurs essais, Cuddy choisit, à la place de House, Martha M. Masters, une étudiante en médecine avec deux doctorats en mathématiques appliquées et en histoire de l'art. Celle-ci est ravie de travailler avec House, mais son sens éthique et moral est radicalement opposé à la philosophie du diagnosticien. La relation entre House et Cuddy atteint un certain équilibre, malgré la famille de Cuddy (sa mère et sa fille adoptive) et leurs conflits dans l'hôpital, mais le jour où Cuddy tombe malade et qu'elle doit se faire opérer, elle réalise que House a repris du Vicodin pour parvenir à supporter la situation ; Cuddy préfère rompre devant le risque pour sa fille. Commence alors une période où House replonge dans le Vicodin, l'alcool, les prostituées et les exubérances, où il va jusqu'au mariage blanc. Un an a passé depuis le jour où numéro 13 est partie quand elle sort de six mois de prison. House prendra le temps de découvrir avec elle les raisons de son arrestation pour trafic de médicaments : elle a euthanasié son frère, lui aussi malade de la chorée de Huntington. Elle réintègre l'équipe peu avant que Martha Masters refuse le poste d'interne que House lui proposait, incapable de gérer les conflits moraux que ce travail implique. House, désormais seul, se lance alors dans une quête pour tourner la page. Il utilisera un médicament expérimental qui aurait dû permettre de reconstituer le muscle de sa cuisse, mais la molécule crée des tumeurs mortelles. House tentera de s'opérer seul, sans succès, et il devra à Cuddy de conserver sa jambe. Cuddy et Wilson tenteront alors de pousser le diagnosticien à s'ouvrir à eux, mais lui refuse, préférant aller de l'avant plutôt que ressasser. Ce sera par un geste violent qu'il marquera son nouveau départ : en voyant que Cuddy commence à fréquenter quelqu'un d'autre, House défoncera le salon de sa patronne avec sa voiture sous les yeux effarés de Wilson, avant de partir au soleil. 2010

Après avoir été en cavale pendant trois mois, House purge une peine de prison pour avoir détruit le salon de la maison de Cuddy. Dans le premier épisode, on le découvre après huit mois d'emprisonnement. À l'occasion de son passage par l'infirmerie de la prison, House rencontre Jessica Adams, médecin pénitentiaire. House est finalement libéré sous condition et découvre les changements au sein du Princeton-Plainsboro : Cuddy, Taub, Chase et Numéro 13 sont partis, Foreman est le nouveau doyen de l'hôpital, et un nouveau docteur travaille dans le service diagnostic : le Dr Chi Park, une brillante interne un peu timide. House doit aussi reconquérir l'amitié de Wilson. 2011

House a donc accepté de laisser travailler Stacy, son ancienne compagne, au Princeton-Plainsboro. Elle découvre rapidement que House n'a pas changé, mais est encore attirée par lui, malgré son mari. House s'est lui aussi mis en tête de séduire à nouveau Stacy, en devenant l'homme dont elle rêve. Leur relation arrive à un point où House et Stacy sont prêts à refaire leur vie ensemble, mais House préfère renoncer, persuadé que leur relation reprendra le même chemin que la fois précédente. Stacy quitte donc l'hôpital et retourne avec son mari. House prend donc de nouveau son travail à cœur, mais Wilson remarque que son ami souffre plus que d'habitude : sa "rupture" a intensifié le mal dans la jambe. Peu après Foreman qui récupère d'une maladie cérébrale, c'est House qui manque de mourir à la fin de saison, un homme lui ayant tiré deux fois dessus dans son bureau. 2005

House a survécu à la tentative de meurtre, et après avoir passé quelques jours dans un coma sous kétamine, il ne sent plus la douleur dans sa jambe. Mais les effets se dissipent et House est contraint de reprendre sa canne. Lors d'une consultation, il doit traiter Michael Tritter, un policier qui prend très mal le comportement de House et commence alors à le harceler mais aussi toute l'équipe et même Wilson, jusqu'à forcer House à entrer en cure de désintoxication et le mettre en prison pour détention de drogue. Il faudra que Cuddy se parjure et obtienne le non-lieu pour que Tritter se résigne à laisser House. House ne change pas pour autant : il reprend de la Vicodin et va encore plus loin dans ses initiatives. Toutefois, l'équipe commence à de moins en moins supporter ses actes, surtout Foreman, qui choisit de démissionner. Cameron et Chase, qui ont eu une liaison physique, commencent à s'interroger sur leurs sentiments. Alors que Foreman est sur le point de partir, House renvoie Chase et Cameron démissionne. House se retrouve donc seul dans son service de diagnostic. 2006

House, sans équipe depuis que Foreman et Cameron ont démissionné et qu'il a renvoyé Chase, finit par se rendre compte que la solitude ne lui apporte pas de réponse. Il décide donc d'engager une nouvelle équipe. Pour ce faire, il commence une campagne de recrutement parmi une centaine de candidats et leur demande de réaliser les diagnostics des différents épisodes. Il élimine les candidats les uns après les autres avec autant de sarcasmes que de diagnostics; ils sont en proie à toutes sortes de défis. Finalement, il retient Chris Taub, un ancien chirurgien esthétique, Lawrence Kutner, un médecin du sport, et Remy Hadley, qu'il appelle numéro 13 en rapport à son dossard lors du recrutement. Parmi les candidats, Wilson trouvera l'âme sœur : Amber Volakis, la dernière recalée. Cette relation déplaît à House et commence une joute entre ces deux derniers. La saison se conclut par le décès d'Amber à la suite d'un accident de bus dans lequel elle fut impliquée à cause de House. 2007

Huit semaines après la mort de sa compagne Amber, Wilson a du mal à faire son deuil et sa relation avec son meilleur ami House est mise à l'épreuve. Il est obligé de décider si oui ou non House est une force destructrice dans sa vie tandis que House se demande s'il est responsable de la mort de la jeune femme. Les deux hommes se réconcilient le jour où House se rend à l'enterrement de son père. House a engagé un certain Lucas, détective privé, pour enquêter sur les cas traités. Mais il se sert bientôt de lui pour espionner Wilson et les autres membres de son équipe. Après une prise d'otages au cours de laquelle elle a dû prendre des médicaments qui ont porté atteinte à sa santé, N°13 accepte de participer à des essais cliniques dirigés par Foreman pour sa maladie d’Huntington. L'expérience va les rapprocher. De son côté Cuddy se lance dans une procédure d'adoption. House essaie de contrarier les projets des amoureux et de Cuddy. Cependant, le couple s'officialise et Cuddy, après une un premier échec, adopte l'enfant d'une adolescente dont elle a diagnostiqué l'éclampsie. Lors des essais cliniques, Foreman découvre que Numéro Treize fait partie du groupe qui est sous placebo. Contre l'avis de House et de Chase, il choisit de donner à sa compagne le véritable traitement, ce qui entraîne des complications graves. Foreman doit se retirer de l'étude et se voit infliger une amende et l'interdiction de participer à de nouveaux essais cliniques ; numéro Treize arrête l'expérience. Pour des raisons inexpliquées, Lawrence Kutner se suicide. Ce geste marque tous les esprits, notamment celui de House qui cherche vainement à en comprendre les raisons. Il se remet à souffrir d'hallucinations au cours desquelles Amber lui apparaît. Attribuant d'abord ces troubles au manque de sommeil, il finit par admettre que Wilson a raison d'incriminer le Vicodin et tente un sevrage. Après un épisode hallucinatoire où il imagine faire l'amour avec Cuddy venue pour l'aider à se désintoxiquer, il accepte d'entrer à l'hôpital psychiatrique de Mayfield au moment où Chase et Cameron se marient. 2008

Cette première saison présente les personnages et la dynamique que prendra la série : Gregory House, éminent médecin spécialiste du diagnostic mais misanthrope et dépendant au vicodin depuis un infarctus qui lui a laissé une jambe invalide, vient d'engager trois médecins pour le seconder : Robert Chase, un médecin urgentiste d'origine australienne, Allison Cameron, une séduisante immunologue, et Eric Foreman, un neurologue ayant un passé de délinquant juvénile. Lisa Cuddy, doyenne de l'hôpital universitaire Princeton-Plainsboro, est la seule personne à pouvoir supporter House avec James Wilson. Elle force House à prendre en charge des patients dont le diagnostic semble insoluble. Il s'exécute, mais refuse de rencontrer les patients, préférant envoyer ses subalternes. Quand Edward Vogler, un multimilliardaire, décide d'investir dans l'hôpital pour la recherche contre la maladie d'Alzheimer, House le voit d'un très mauvais œil. En effet, il a compris avant les autres qu'il va transformer l'hôpital en supprimant ainsi les services non rentables, au détriment des patients. Wilson et Cuddy parviennent à convaincre le conseil de provoquer le départ de Vogler, qui récupère son argent. À la fin de la saison, Stacy Warner, l'ex-compagne de House, réapparaît dans sa vie, mariée et persuadée que son mari est malade alors que rien ne l'indique. Des souvenirs douloureux reviennent à l'esprit de House, mais il accepte qu'elle soit engagée dans le service juridique de l'hôpital. 2004