
Ancien officier de l'US Navy ayant tout quitté pour créer un empire criminel après avoir vendu des informations à l'ennemi, Raymond Reddington refait surface plus d'une vingtaine d'années plus tard au siège du FBI, qui traque ce dernier - il figure sur la liste des dix fugitifs de l'agence fédérale - où il se livre sans résistance. Alors que le sous-directeur du FBI, Harold Cooper, l'interroge sur les raisons de son retour, il révèle qu'un terroriste présumé mort va kidnapper la fille d'un haut gradé de l'armée américaine. En contrepartie de son aide, Reddington exige de ne parler qu'à une certaine Elizabeth Keen. Cette dernière, mariée à Tom, un instituteur, est une jeune profileuse qui va débuter au FBI le jour même. Lors de leur première rencontre, Reddington semble savoir tout sur la jeune femme. Après des débuts houleux, notamment marquée par l'agression de Tom par le terroriste et l'enlèvement de la fillette du militaire, l'association entre Keen et Reddington, assisté de l'agent Donald Ressler, porte ses fruits puisqu'ils parviennent à comprendre les raisons du kidnapping et à neutraliser le terroriste. Après cette première affaire, Reddington révèle à Cooper que ce n'est que le premier nom de sa liste de criminels inconnus des services de police. Keen découvre, en nettoyant le sang de son époux, une trappe sur le plancher où se trouve une boîte contenant des passeports avec la photo de Tom, de l'argent et une arme à feu... 2013

Reddington et l'unité spéciale du FBI continue la traque de Berlin, qui est parvenu à leur échapper. Berlin n'hésite pas à enlever l'ex-femme de Reddington pour pouvoir prendre contact avec lui. Berlin, de son vrai nom Milos Kirchoff, s'attaque à Reddington qui serait responsable de la mort de sa fille. Il s'avère en fait que la fille de Kirchoff est toujours vivante et que Kirchoff et Reddington ont été manipulés par le directeur adjoint de la National Intelligence et vieil connaissance de Red, Alan Fitch, qui est membre de la Cabale, une puissante organisation criminelle. Kirchoff tue Fitch en faisant exploser une bombe posée sur son cou avant d'être abattu par Reddington, dont Finch lui indique un coffre-fort et les personnes avec lequel il peut se rallier. L'unité spéciale voit l'arrivée de l'agent du Mossad Samar Navabi. Liz, quant à elle, divorce officiellement de Tom, présumé mort, et vit dans un hôtel. Lors de leurs régulières rencontres, Reddington comprend que la jeune femme cache quelque chose... 2014

Traquée par le FBI après avoir tuée Connolly et suite aux accusations d'attentats dont elle est innocente, Liz se retrouve contrainte à fuir avec Reddington, qui met tout en œuvre pour la disculper, quitte à se faire aider par moments par Ressler et l'unité spéciale. De son côté, Cooper fait appel aux services de Tom afin d'innocenter Liz et de se mettre sur la piste de Karakurt, le terroriste responsable des attentats. Parallèlement, la Cabale, notamment Kotsiopoulos et la Conseillère à la sécurité nationale Lauren Hitchin, font leur possible pour mettre pour neutraliser Liz, notamment en mettant Mathias Solomon, agent de la Cabale, sur sa piste. Après une longue traque, Liz est capturée par Ressler, qui est convaincu de l'innocence de son amie et partenaire après avoir découvert qu'Hitchin a assassinée la procureur Reven Wright. D'un côté, Reddington et l'unité spéciale et de l'autre, Tom et Cooper, mettent au point un plan pour laver Liz de tout soupçon. Tom est parvenu à capturer Karakurt et à le livrer à la justice, tandis que Ressler, venu l'aider, arrête Solomon, qui les avaient retrouvés. Reddington, quant à lui, piège Kotsiopoulos afin de contraindre Hitchin d'abandonner les charges. Hitchin accepte et demande à Reddington de se débarrasser Kotsipoulos... 2015

Sonnés après avoir appris que Liz est toujours vivante, Reddington et l'unité spéciale partent à sa recherche, après avoir été capturée avec Agnes par Alexander Kirk, qui affirme être son père et lui annonce être atteint d'une maladie sanguine. Liz est retrouvée et libérée par le FBI, mais Kirk s'est enfui avec Agnès. Avec Reddington, la jeune femme se met sur la piste de Kirk et apprend grâce à un test ADN qu'il est véritablement son père. Pour avoir trahi Reddington, Kaplan est grièvement blessée par ce dernier et laissée pour morte, avant d'être soignée par un homme vivant dans la forêt. Kirk se rend après que Reddington et Liz ait retrouvent sa trace. Liz récupère également son bébé. Aram, quant à lui, découvre que sa petite amie Janet (qu'il connaît sous le nom d'Elise) est une espionne et travaille pour Kirk. Alors que Kirk, hospitalisé après un malaise, doit subir une transfusion sanguine, Liz apprend par un autre test ADN qu'il n'est pas son père. Ce dernier s'évade et parvient à s'échapper après s'être confronté à Reddington, qui lui avoue qu'il est finalement le père de Liz. Peu après ces événements, Liz s'installe avec Tom et Agnes dans un appartement et tente de reprendre une vie normale. Reddington fait pression au Président élu des États-Unis Diaz, avec lequel il a conclu un accord, pour obtenir une grâce présidentielle pour Liz, ce qui lui permettrait de redevenir agent du FBI. Diaz accepte et accorde la grâce à Liz, qui retrouve ainsi son badge des mains de Cooper. Tom, quant à lui, tente de s'adapter à sa nouvelle vie... 2016